2021年5月9日，國際學(xué)術(shù)期刊Acta Pharmacologica Sinica在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組與中國科學(xué)院昆明植物研究所程永現(xiàn)研究組合作的研究論文“Small molecule QF84139 ameliorates cardiac hypertrophy via activating the AMPK signaling pathway”。該研究篩選了來源于九香蟲、蟋蟀、靈芝、雷公藤以及石菖蒲等多種動(dòng)植物的24種天然化合物及其合成衍生物，發(fā)現(xiàn)具有抗心肌肥厚功能的新型小分子化合物QF84139，并首次揭示了此小分子化合物可通過激活維持細(xì)胞能量平衡及調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)水平的重要分子腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路減輕去氧腎上腺素及壓力超負(fù)荷引起的心肌肥厚。
心肌肥厚是心臟面對(duì)一系列外界壓力刺激所形成的一種適應(yīng)性的生理反應(yīng)，但是持續(xù)、長期的心肌肥厚導(dǎo)致病理性心室重塑并發(fā)展成心力衰竭，是造成心血管疾病死亡的重要原因。目前臨床上用于治療心肌肥厚的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體1阻斷劑、Beta受體抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、利尿劑等，這些藥物治療措施雖可以暫時(shí)減輕患者的癥狀，減緩心肌肥厚向心力衰竭的發(fā)展進(jìn)程，但是并不能延長中、重度心衰患者的生存期，并且這些藥物均伴隨著不同程度的毒副作用。因此，亟需發(fā)展更多更好的先導(dǎo)性化合物和抗心肌肥厚藥物。我國在中藥的應(yīng)用和開發(fā)方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥寶貴資源有待進(jìn)一步的挖掘并加以利用。
程永現(xiàn)研究員帶領(lǐng)的研究組根據(jù)中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)定向選擇中藥化合物單體，從多種動(dòng)植物例如靈芝、雷公藤、九香蟲等中提取有效成分，并對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，合成、修飾優(yōu)化、結(jié)構(gòu)組合，獲得一批具有靶向性的小分子化合物。
楊黃恬研究員帶領(lǐng)的研究組利用體外心肌細(xì)胞肥大模型，對(duì)這些小分子化合物進(jìn)行藥效學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)其中的QF84139能夠濃度依賴性地抑制去氧腎上腺素引起的心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因ANP的再表達(dá)，并在有效濃度未見明顯的細(xì)胞毒性作用。進(jìn)一步采用壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型，證明給與不同劑量的化合物QF84139處理可劑量依賴性地對(duì)抗心肌肥厚、抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌肥大有關(guān)基因的表達(dá)。接著分析了多種參與心肌肥厚調(diào)控的信號(hào)通路關(guān)鍵分子，發(fā)現(xiàn)QF84139顯著激活A(yù)MPK磷酸化，尤其在小鼠心臟壓力超負(fù)荷模型中更為明顯；結(jié)合采用AMPK激動(dòng)劑/抑制劑、siRNA技術(shù)、AMPK基因敲除小鼠等證實(shí)AMPK激活在QF84139抗心肌肥厚中起著關(guān)鍵作用。
綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了新型抗心肌肥厚小分子，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式與已有的商品化抗心肌肥厚藥和AMPK通路調(diào)節(jié)劑完全不同，為作為新型的先導(dǎo)化合物發(fā)展自主創(chuàng)新藥物提供了可能。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組李旭霞博士，助理研究員張鵬以及中國科學(xué)院昆明植物研究所博士畢業(yè)生楊揚(yáng)為該研究論文的共同第一作者；中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員和中國科學(xué)院昆明植物研究所程永現(xiàn)研究員為本文共同通訊作者；該工作還得到北京大學(xué)第三附屬醫(yī)院張幼怡教授及各團(tuán)隊(duì)成員的大力支持和幫助。該研究得到國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、中國科學(xué)院先導(dǎo)計(jì)劃、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究專項(xiàng)”、上海交通大學(xué)附屬第六醫(yī)院研究基金的支持。
圖：新型小分子QF84139抗心肌肥厚作用與機(jī)制
原文連接：https://www.nature.com/articles/s41401-021-00678-5
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