容顏易老，華發(fā)早生，這是人體衰老最顯著的外在特征。除了年紀(jì)越來越大，風(fēng)吹日曬、通宵熬夜都會(huì)加速皮膚衰老，此外腫瘤放療中的電離輻射也會(huì)誘發(fā)類似于皮膚衰老的癥狀。但一直以來人們對(duì)于皮膚是如何衰老的并不完全清楚，也缺乏高效的臨床干預(yù)手段。
日前，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張亮研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授團(tuán)隊(duì)，在《自然·衰老》在線發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果。該研究通過小鼠模型研究與臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)皮膚上皮組織衰老的關(guān)鍵分子機(jī)制，揭示了極具臨床應(yīng)用潛力的靶向干預(yù)途徑，并發(fā)現(xiàn)一款抗癌藥可延緩皮膚衰老。
【發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)衰老的關(guān)鍵因子】
研究人員首先嘗試了對(duì)小鼠進(jìn)行局部放療，也就是把伽馬射線或x射線，對(duì)準(zhǔn)皮膚的某個(gè)區(qū)域進(jìn)行局部照射。有趣的是，被照射的小鼠皮膚快速衰老，黑發(fā)轉(zhuǎn)白，同時(shí)還引發(fā)了禿發(fā)、愈傷缺陷、干細(xì)胞衰竭等典型的人類皮膚衰老癥狀。
為了找到驅(qū)動(dòng)皮膚衰老的核心機(jī)制，研究人員把這種輻射早衰的小鼠皮膚、自然衰老的小鼠皮膚、老年人類的表皮和毛囊進(jìn)行了綜合比較。從中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些衰老皮膚有一個(gè)明顯的共性特征：一個(gè)叫做miR-31的小RNA含量顯著上升。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)無論電離輻射、紫外輻射，還是物理?yè)p傷，都可以迅速激活皮膚上皮干細(xì)胞中的miR-31表達(dá)。而這種miR-31上調(diào)能夠直接驅(qū)動(dòng)皮膚上皮干細(xì)胞的衰老。
“我們發(fā)現(xiàn)miR-31是驅(qū)動(dòng)衰老的關(guān)鍵因子，它在皮膚上皮組織中的過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致類似于衰老的禿發(fā)和愈傷障礙等，而將其敲除后則會(huì)顯著抑制皮膚的自然衰老，且沒有其他后遺癥。這提示靶向抑制miR-31可能是防治皮膚衰老的一條安全有效新途徑。”張亮研究員告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾摺?/p>
有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-31通過下調(diào)生物鐘的一個(gè)核心基因，導(dǎo)致生物鐘變?nèi)?，從而激活?jīng)典的MAPK/ERK信號(hào)通路，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)毛囊干細(xì)胞的耗竭。這也暗示了晝夜節(jié)律紊亂促進(jìn)皮膚衰老的一種潛在新機(jī)制。
【涂抹了一次曲美替尼，它的衰老過程變慢了】
被miR-31所激活的MAPK/ERK信號(hào)通路恰好是一個(gè)經(jīng)典的致癌通路，目前已有成熟的抗癌藥物可以對(duì)抗它。研究人員發(fā)現(xiàn)抗癌藥物曲美替尼（一種MAPK/ERK抑制劑，2020年在中國(guó)獲批上市）能夠顯著拮抗電離輻射導(dǎo)致的小鼠皮膚早衰，且無明顯副作用。
“在放療前，我們只在小鼠的皮膚上涂抹了一次曲美替尼，有效劑量約相當(dāng)于人類一次口服用量的十分之一，就驚訝地發(fā)現(xiàn)它的衰老過程變慢了?！?/strong>張亮研究員興奮地說。
這一“老藥新用”對(duì)于防治皮膚衰老帶來了極具臨床潛力的新途徑?！耙徑怆婋x輻射導(dǎo)致的皮膚衰老，還需要通過進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。對(duì)于自然衰老和紫外線造成的光老化，可以將曲美替尼加入護(hù)膚品，但究竟加多少，還需要在后期產(chǎn)品開發(fā)中，尋找到一個(gè)平衡的量。”
【可能在延緩皮膚衰老等方面有廣闊轉(zhuǎn)化前景】
值得一提的是，MAPK/ERK是促進(jìn)皮膚愈傷的一條經(jīng)典信號(hào)通路，而miR-31同樣能夠被物理創(chuàng)傷激活并促進(jìn)短期愈傷。因此，這在某種程度上統(tǒng)一了愈傷和衰老這兩個(gè)看似矛盾的過程。
“我們認(rèn)為皮膚衰老可以被看做是一種過度愈傷導(dǎo)致的副作用。‘風(fēng)吹日曬’可以激活這個(gè)miR-31-MAPK/ERK通路。而它是一把雙刃劍：大量動(dòng)員皮膚上皮干細(xì)胞來加強(qiáng)短期的損傷修復(fù)，但同時(shí)也加速了皮膚的衰老。”張亮研究員告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾撸?strong>對(duì)于野生動(dòng)物來說，短期愈傷能力很重要，有利于抵御不良環(huán)境侵襲；但對(duì)于現(xiàn)代人來說，無需一有風(fēng)吹草動(dòng)就大量動(dòng)用干細(xì)胞，相反地，阻斷這條通路從而延緩皮膚衰老可能更有價(jià)值。
在逐步老齡化的社會(huì)中，這一拮抗皮膚衰老的新技術(shù)有潛在應(yīng)用價(jià)值，可能在延緩皮膚/毛發(fā)衰老、抵御皮膚光老化、改善放射性皮炎后遺癥等方面有廣闊的轉(zhuǎn)化前景。相關(guān)研究成果已申報(bào)國(guó)內(nèi)發(fā)明專利。
欄目主編：黃海華
文字編輯：黃海華
題圖來源：圖蟲創(chuàng)意
圖片編輯：項(xiàng)建英
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