2023年2月9日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組在Nutrients上在線發(fā)表了題為“Iodide Excess Inhibits Thyroid Hormone Synthesis Pathway Involving XBP1-Mediated Regulation”的論文。該研究建立了功能性甲狀腺類器官體外研究模型，并利用該模型研究發(fā)現(xiàn)了一種碘過(guò)量損害甲狀腺功能的潛在機(jī)制，即碘過(guò)量誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1/XBP1通路的激活，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄水平抑制甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）合成相關(guān)基因的表達(dá)，損害甲狀腺的功能。
碘是合成甲狀腺激素所必需的微量營(yíng)養(yǎng)元素。碘通過(guò)甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞，進(jìn)而參與甲狀腺激素的合成，但是碘的過(guò)量攝入會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為甲狀腺會(huì)短暫地減少甲狀腺激素的合成來(lái)緩解碘過(guò)量對(duì)甲狀腺的毒性，但是其中的具體機(jī)制尚不完全清楚。該研究發(fā)現(xiàn)，高碘喂養(yǎng)可導(dǎo)致小鼠甲狀腺內(nèi)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的mRNA水平顯著降低，但是在單層培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞系中，可能由于缺乏天然的甲狀腺濾泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)，高濃度的碘化鈉處理并未影響細(xì)胞內(nèi)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的表達(dá)。在隨后的研究中，利用三維體系培養(yǎng)的具有甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)和甲狀腺激素分泌功能的甲狀腺類器官，該研究觀察到高濃度碘化鈉處理不僅引起濾泡收縮，而且能夠降低甲狀腺類器官中甲狀腺激素合成相關(guān)基因的表達(dá)，這與過(guò)量碘攝入影響小鼠甲狀腺功能的結(jié)果相一致。由此可見(jiàn)，甲狀腺類器官是研究碘過(guò)量必不可少的體外模型。
甲狀腺激素合成過(guò)程中需要合成大量蛋白，極易引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。該研究在高碘喂養(yǎng)小鼠以及甲狀腺類器官模型中均發(fā)現(xiàn)，碘過(guò)量可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1/XBP1通路。為了進(jìn)一步探究碘過(guò)量對(duì)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的異常調(diào)控是否通過(guò)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，特別是通過(guò)激活I(lǐng)RE1/XBP1通路所引起的，該研究利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素，處理甲狀腺類器官激活XBP1，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的mRNA水平降低。該研究通過(guò)分析過(guò)表達(dá)或者敲低XBP1對(duì)甲狀腺激素合成相關(guān)基因表達(dá)的影響，通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）實(shí)驗(yàn)分析XBP1、抑制性的組蛋白修飾H3K9me3和/或H3K27me3在甲狀腺激素合成相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域的富集情況，探索了XBP1對(duì)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。綜合以上分析結(jié)果，該研究認(rèn)為XBP1參與了碘過(guò)量對(duì)甲狀腺激素合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控。該研究為更好地了解碘的生理功能和碘過(guò)量的潛在風(fēng)險(xiǎn)，為更好地指導(dǎo)易感人群的膳食營(yíng)養(yǎng)、臨床管理及碘造影劑的使用，提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。
圖注：XBP1參與的碘過(guò)量對(duì)甲狀腺激素合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的博士研究生于靖為本文的第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員、李俞瑩副研究員及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科蔣晶晶副主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員的指導(dǎo)和武漢大學(xué)劉勇教授、江南大學(xué)李言副教授的支持以及衛(wèi)生部食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題的資助。
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