2020年10月5日，國際學術(shù)期刊PLOS Biology在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所中科院腫瘤與微環(huán)境重點實驗室肖意傳研究組的研究論文“Peli1 impairs microglial Aβ phagocytosis through promoting C/EBPβ degradation”。該研究揭示了E3泛素連接酶Peli1通過直接介導(dǎo)C/EBPβ泛素化修飾并誘導(dǎo)其降解，進而影響小膠質(zhì)細胞對β淀粉樣蛋白（Amyloid-β, Aβ）吞噬功能的新機制，該研究為阿爾茲海默?。ˋlzheimer's Disease, AD）的病理機制與臨床治療提供了新的分子靶標。
AD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征性病理改變之一為Aβ在腦部大量沉積，從而造成神經(jīng)元死亡以及認知損傷。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System, CNS）內(nèi)，Aβ的清除主要依賴于小膠質(zhì)細胞對其的吞噬作用。然而影響并調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞吞噬功能的分子調(diào)控機制并不十分明確。
在先前的研究中，肖意傳研究組的科研人員發(fā)現(xiàn)Peli1在小膠質(zhì)細胞中特異性高表達，并介導(dǎo)調(diào)節(jié)自身免疫性神經(jīng)炎癥、帕金森氏?。≒arkinson's Disease, PD）和病毒性腦炎的發(fā)生發(fā)展。本研究進一步明確了Peli1在另一種常見神經(jīng)退行性疾病AD中通過負調(diào)控小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬能力，致使腦部大量Aβ沉積無法被清除，從而造成AD病情惡化的病理機制。機制研究表明，Peli1直接結(jié)合并介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的泛素化及降解，由于C/EBPβ是清道夫受體CD36的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，故Peli1敲除后顯著促進了CD36基因的表達，由此增強了小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬作用。因此，在老年P(guān)eli1基因缺失的5×FAD轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腦內(nèi)，小膠質(zhì)細胞對Aβ的清除作用顯著增強，由此抑制了Aβ在腦部的沉積。此外，在5×FAD小鼠腦部小膠質(zhì)細胞和AD病人腦組織中，Peli1的表達較正常對照明顯升高，提示AD病理會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞中Peli1的表達。因此，小膠質(zhì)細胞中Peli1是AD診治的一個潛在新分子靶標。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所助理研究員許靜和博士后于濤為論文共同第一作者。中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員、江蘇大學附屬醫(yī)院毛朝明為該論文共同通訊作者。該工作得到了意大利維羅納大學Gabriela Constantin教授等的大力支持。該研究還得到了中國科學院、科技部、國家自然科學基金委及江蘇省科學技術(shù)廳等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
原文鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000837
Peli1調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的Aβ吞噬與AD病理模式圖
官方微信
