2020年5月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Stem Cell Research & Therapy在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心臟學(xué)研究組題為“TATA box-binding protein-related factor 3 drives the mesendoderm specification of human embryonic stem cells by globally interacting with the TATA box of key mesendodermal genes”的研究論文。該研究報(bào)告了轉(zhuǎn)錄因子（TATA-box-binding protein-related factor 3，TRF3）在人胚胎干細(xì)胞（hESCs）向中內(nèi)胚層分化過(guò)程中的作用和機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加深了對(duì)人中內(nèi)胚層發(fā)育機(jī)制的了解，對(duì)理解人中內(nèi)胚層發(fā)育調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)有重要意義。
高等動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中，上胚層（epiblast）細(xì)胞在原腸運(yùn)動(dòng)時(shí)期開始形成外胚層與中內(nèi)胚層，標(biāo)志著高等動(dòng)物組織發(fā)育的正式開始。上胚層到三胚層的命運(yùn)決定對(duì)生物的正常發(fā)育至關(guān)重要，因此受到嚴(yán)格調(diào)控，如胞外信號(hào)分子、胞內(nèi)特異性轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳修飾、細(xì)胞代謝等。眾多因素分工合作，協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞原腸運(yùn)動(dòng)時(shí)期的細(xì)胞命運(yùn)決定。盡管人們利用模式動(dòng)物（如爪蟾、斑馬魚及小鼠等）發(fā)現(xiàn)了多個(gè)調(diào)控中內(nèi)胚層分化的重要因子，但是原腸運(yùn)動(dòng)時(shí)期精確而復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍未完全明確，而且，鑒于人類與模式動(dòng)物之間的種屬差異，我們從模式動(dòng)物中獲得的知識(shí)是否可以直接應(yīng)用于人類仍未可知。因此，研究人類發(fā)育早期中內(nèi)胚層命運(yùn)決定機(jī)制有其重要意義。
該研究采用hESCs向中內(nèi)胚層體外分化模型，發(fā)現(xiàn)hESCs向中內(nèi)胚層體外分化過(guò)程中通用轉(zhuǎn)錄因子TRF3基因在分化過(guò)程中表達(dá)顯著上調(diào)，而其同家族的其他兩個(gè)基因（TBP和TBPL1）表達(dá)沒有顯著變化，提示TRF3可能在這一過(guò)程中起重要的調(diào)節(jié)作用。利用CIRSPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建TRF3缺失的hESCs，發(fā)現(xiàn)TRF3缺失的hESCs向中內(nèi)胚層分化受到顯著抑制，然而外胚層分化不受影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)回補(bǔ)TRF3可解除TRF3缺失導(dǎo)致的中內(nèi)胚層分化抑制。以上結(jié)果證明TRF3可特異性促進(jìn)hESCs向中內(nèi)胚層分化。機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，TRF3與DNA的結(jié)合模式在hESCs向中內(nèi)胚層分化中發(fā)生改變，在中內(nèi)胚層分化啟動(dòng)時(shí)期TRF3與中內(nèi)胚層相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合能力較未分化的hESCs顯著增強(qiáng)，促進(jìn)中內(nèi)胚層基因的表達(dá)，進(jìn)而推動(dòng)hESCs向中內(nèi)胚層轉(zhuǎn)化。該研究發(fā)現(xiàn)揭示了通用轉(zhuǎn)錄因子TRF3可以特異性調(diào)控特定胚層的命運(yùn)決定過(guò)程，對(duì)理解人類中內(nèi)胚層發(fā)育調(diào)控機(jī)制有重要意義。
楊黃恬研究員為該研究論文通訊作者，梁賀博士、張鵬博士和白花俊博士為共同第一作者。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)等的資助。
原文鏈接：https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-020-01711-w
圖示：通用轉(zhuǎn)錄因子TRF3可以特異性調(diào)節(jié)hESCs向中內(nèi)胚層分化。ME: mesendoderm。
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