最近的國際重要學術(shù)期刊Blood以封面論文的形式發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領(lǐng)域）張雁云研究組的研究論文“Hsp90 inhibition destabilizes Ezh2 protein in alloreactive T cells and reduces graft-versus-host disease in mice”。研究首次發(fā)現(xiàn)Ezh2以H3K27me3不依賴的方式參與移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease, GVHD）發(fā)生——靶向Hsp90可抑制Ezh2蛋白表達而不影響其H3K27me3水平，從而選擇性抑制異體反應(yīng)性T細胞介導的GVHD，并保留移植物抗白血病效應(yīng)（graft-versus-leukemia，GVL）及移植受者的免疫重建能力。此研究論文作為Issue Highlights推薦。
骨髓/造血干細胞移植（bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation, BMT/HSCT）是臨床應(yīng)用最成功和最有效的干細胞治療方法，廣泛應(yīng)用于臨床惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病以及部分實體瘤的治療。然而由于供/受者間的組織相容性抗原差異，移植后易誘發(fā)機體產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導致GVHD的發(fā)生，致死率極高，是制約BMT/HSCT的臨床應(yīng)用的最主要因素。因此，深入研究GVHD的發(fā)病機制并形成有效抑制GVHD并保留GVL功能的疾病防治新策略，對提升BMT/HSCT臨床應(yīng)用的移植成功率具有重要意義。
博士研究生黃清蓉等在張雁云研究員的指導下，首先發(fā)現(xiàn)，Ezh2高度特異性抑制劑GSK126不能有效緩解GVHD發(fā)病。這與Ezh2參與GVHD發(fā)生發(fā)展的既定發(fā)現(xiàn)不符。通過分析GSK126對Ezh2的調(diào)控方式發(fā)現(xiàn)，GSK126可抑制H3K27me3水平而不影響Ezh2蛋白的表達。由此認為，Ezh2可能以H3K27me3不依賴的方式參與GVHD發(fā)生。在進一步的研究中，篩選到了可調(diào)控Ezh2蛋白表達的熱休克蛋白90（heat shock protein 90, Hsp90）。通過多種不同的GVHD小鼠模型、GVHD聯(lián)合腫瘤模型以及不含T細胞的骨髓細胞移植模型，發(fā)現(xiàn)Hsp90可通過與Ezh2相互結(jié)合調(diào)控Ezh2蛋白穩(wěn)定性影響Ezh2蛋白表達。進一步探究發(fā)現(xiàn)，Hsp90特異性抑制劑AUY922干預Hsp90功能可導致Ezh2蛋白降解，而不影響其H3K27me3水平。AUY922可選擇性抑制異體反應(yīng)性T細胞的增殖及炎性細胞因子分泌，并誘導其凋亡，從而緩解GVHD發(fā)生發(fā)展。另外，AUY922防治GVHD的同時還保留有效的GVL效應(yīng)，且不影響移植后受者的免疫重建能力。靶向調(diào)控Hsp90-Ezh2復合物可成為臨床防治GVHD的新策略。
該研究工作得到了美國天普大學Yi Zhang教授、美國伊坎醫(yī)學院Jian Jin教授、美國?？怂共趟拱┌Y中心Henry Fung教授、美國哥倫比亞大學醫(yī)學院Ran Reshef教授等的支持。
該研究工作受到了國家自然科學基金、中科院、科技部、上海市科委等科研基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-735886
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