2020年4月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所與天士力生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“天士力生物”）合作完成的最新研究成果“The effects of B1344, a novel fibroblast growth factor 21 analog, on nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates”，B1344是經(jīng)過基因嵌合改造及PEG化修飾的人源FGF21重組蛋白，該研究發(fā)現(xiàn)B1344在治療非人靈長類動(dòng)物非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的安全性與有效性，為臨床對(duì)NASH的治療和用藥提供了極具潛力的藥物靶標(biāo)。
成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是一種主要由肝細(xì)胞分泌的蛋白，在小鼠、猴子及臨床肥胖病人中具有降體重與血脂的效果，然而天然的FGF21蛋白在體內(nèi)的半衰期非常短，因此成藥性差。而目前，臨床上還沒有針對(duì)非酒精性脂肪性肝病的有效治療藥物。基于此，研究人員對(duì)天然FGF21蛋白進(jìn)行了重組改造與修飾，利用大腸桿菌表達(dá)出具有更高穩(wěn)定性、較長半衰期及藥物活性的FGF21類似物B1344。
李于研究組近期發(fā)現(xiàn)FGF21調(diào)控肝臟胰島素抵抗、代謝組織間對(duì)話和肝纖維化的機(jī)制（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Gong Q, et al, Hepatology, 2016; Sun Y, et al, Br J Pharmacol, 2018）。為了進(jìn)一步推進(jìn)FGF21在NASH適應(yīng)癥方面的臨床應(yīng)用，李于研究組與天士力生物以及昆明科靈生物科技有限公司通力合作，團(tuán)隊(duì)成員崔奧媛、李劍、紀(jì)少琿等比較了該藥物與天然FGF21對(duì)其人源和猴源受體復(fù)合物FGFR1c/βKlotho的激活效果，發(fā)現(xiàn)與FGF21相比，B1344對(duì)下游通路具有更好的激活能力。隨后，研究人員選擇了高脂飲食喂養(yǎng)的食蟹猴、蛋氨酸膽堿缺乏飲食喂養(yǎng)的小鼠構(gòu)建NASH模型，來驗(yàn)證B1344對(duì)NASH的治療效果。在高脂飲食喂養(yǎng)的食蟹猴模型中，研究人員將符合入組標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過訓(xùn)練的猴子隨機(jī)分成五組，以皮下注射的方式每周兩次給予高、中、低劑量的B1344或每周一次給予高劑量B1344，對(duì)照組則注射等量生理鹽水。令人興奮的是，B1344具有良好的減輕肝臟脂質(zhì)沉積和纖維化的作用。核磁共振結(jié)果顯示，經(jīng)每周兩次給予2 mg/kg B1344治療后的猴子，肝臟脂肪含量降低了40%；同時(shí)，在治療11周后，利用肝穿刺的方法獲得了猴子的肝臟組織標(biāo)本，病理切片表明B1344確實(shí)能有效緩解脂質(zhì)沉積和纖維化水平，伴隨中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的浸潤程度減少。此外，肥胖猴子在接受B1344治療后，體重、空腹血糖、血脂譜及胰島素敏感性也得到了顯著的改善，而DEXA測(cè)定顯示骨密度未見明顯改變。同樣，在小鼠模型中，B1344干預(yù)兩周即能有效緩解NASH癥狀，包括脂質(zhì)沉積、肝小葉炎癥及肝細(xì)胞氣球樣變，并降低了纖維化程度及肝酶水平，減少促炎及促纖維化相關(guān)基因表達(dá)。這些結(jié)果表明，在高等非人靈長類動(dòng)物與嚙齒類動(dòng)物模型中，B1344均能有效改善NASH癥狀，緩解單純脂肪肝向脂肪性肝炎的發(fā)展進(jìn)程。
非人靈長類動(dòng)物具有其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物無法替代的重要位置，對(duì)人類疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究及個(gè)性化治療具有重要意義和參考價(jià)值。該研究使用食蟹猴模型，結(jié)合診斷NASH金標(biāo)準(zhǔn)的肝穿刺方法，驗(yàn)證了B1344的用藥安全性以及對(duì)治療NASH的有效性，為推進(jìn)該藥物的臨床實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用提供了可靠證據(jù)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所崔奧媛、天士力生物李劍、昆明科靈生物科技有限公司紀(jì)少琿為論文共同第一作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員，天士力生物馬曉慧教授為論文共同通訊作者。該工作得到天士力生物、國家科技部、國家衛(wèi)健委、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委科研基金的支持。（科技處）
研究論文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2020/04/30/db20-0209.long
B1344對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)的食蟹猴脂肪肝的治療作用
符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肥胖食蟹猴接受B1344治療或?qū)φ仗幚?，?9天通過磁共振成像（MRI）測(cè)定肝臟脂肪。（A）經(jīng)每周兩次給予2 mg/kg B1344治療后的猴子肝臟脂肪含量的MRI測(cè)量結(jié)果；（B）經(jīng)每周兩次給予2 mg/kg B1344治療后的猴子肝臟脂肪含量的定量測(cè)定結(jié)果。
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