3月19日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院（暫名）肖意傳研究組的研究論文“Peli1 negatively regulates noncanonical NF-κB signalling to restrain systemic lupus erythematosus”。該研究揭示E3泛素連接酶Peli1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）中的關(guān)鍵作用，研究表明Peli1的缺失影響NIK的泛素化降解作用，導(dǎo)致NIK的堆積與非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路過(guò)度活化，進(jìn)而促進(jìn)抗自身抗體的大量分泌及自身免疫性炎癥的發(fā)生發(fā)展。
SLE是一種由多因素引起的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為患者體內(nèi)含有大量的抗自身免疫性抗體，因此在體內(nèi)發(fā)揮抗體分泌功能的B細(xì)胞在SLE病理進(jìn)程中發(fā)揮了非常重要的調(diào)節(jié)作用；然而B細(xì)胞是通過(guò)何種分子機(jī)制調(diào)節(jié)其自身的活化與抗體的產(chǎn)生還不是十分清楚。之前的遺傳相關(guān)性分析表明，E3泛素連接酶PELI1基因的多態(tài)性與中國(guó)漢族人群SLE的發(fā)病具有明顯相關(guān)性，且有研究表明Peli1在小鼠和人B細(xì)胞中是高表達(dá)的，提示Peli1可能通過(guò)B細(xì)胞參與了SLE的病理調(diào)節(jié)作用。
在本研究中，博士研究生劉俊利等在肖意傳研究員指導(dǎo)下，分別利用遺傳小鼠模型和臨床患者數(shù)據(jù)驗(yàn)證，揭示Peli1可通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路以抑制B細(xì)胞的自身抗體的產(chǎn)生，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病。在遺傳小鼠模型中，Peli1在B細(xì)胞中缺失后可顯著促進(jìn)B細(xì)胞的活化與抗體的產(chǎn)生，此外，Peli1缺失后會(huì)促進(jìn)小鼠SLE的病理指征，包括更多的IgG在腎小球的沉積，以及血清中檢測(cè)到更多的抗核抗體和抗自身抗體。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Peli1是非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白激酶NIK的特異性的E3泛素連接酶，并介導(dǎo)了NIK的K48連接的多聚泛素化與降解作用，因此，當(dāng)Peli1缺失后，B細(xì)胞中NIK會(huì)大量積累，并持續(xù)活化非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)了B細(xì)胞的活化與自身抗體的產(chǎn)生。與之相應(yīng)，在臨床SLE患者樣本中，研究表明患者外周血單核細(xì)胞中PELI1的表達(dá)與SLE的病理評(píng)分及血清中IgG濃度等呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，進(jìn)一步證明了PELI1負(fù)調(diào)節(jié)人SLE病理的作用。?
目前，SLE的臨床治療手段仍十分有限，關(guān)于Peli1調(diào)控機(jī)制的解析也將有助于人們進(jìn)一步了解SLE發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制，為將PELI1作為潛在的治療靶點(diǎn)用于SLE疾病的小分子藥物開發(fā)與臨床治療提供理論依據(jù)。
該研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃新芳教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈楠教授，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院毛朝明教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌教授，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院靳津教授，美國(guó)MD Anderson Cancer Center孫少聰教授等大力幫助，并得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等科研項(xiàng)目的資助以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院（暫名）公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。
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